間發性晚間血紅蛋白尿病

間發性晚間血紅蛋白尿病
血管內溶血性貧血
分類同拎
醫學專科	血液學
OMIM	300818、615399、311770
DiseasesDB	9688
MedlinePlus	000534
eMedicine	207468
Orphanet	447、447

 間發性晚間血紅蛋白尿病（粵拼：gaan3 faat3 sing3 maan5 gaan1 hyut3 hung4 daan2 baak6 niu6 beng6） （英文：Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）係一種少見、後天同埋危及性命嘅血病。呢種病係由幹細胞病變引起，造成紅血球細胞膜唔正常，因此受到先天免疫系統入便嘅補體嘅破壞。補體之所以會破壞紅血球係因為紅血球表面一啲抑制免疫反應嘅蛋白質缺失，從而失去咗保護作用。因為補體攻擊紅血球係發生響循環系統入面，所以呢種紅血球嘅破壞（溶血）屬於血管內溶血。上便提到嘅幹細胞病變造成嘅細胞膜缺陷亦都會影響到白細胞同血小板，造成白細胞同埋血小板數量減少。間發性晚間血紅蛋白尿病嘅主要特徵係反覆性、短暫性嘅血管內溶血同埋痾血紅蛋白尿。有研究認為因為晚黑瞓覺嗰陣血嘅酸性會升高，所以溶血響晚間比較嚴重，又因為瞓覺嗰陣冇飲水，啲尿響晚黑會比較濃，朝早就會痾紅褐色嘅血紅蛋白尿。雖然淨係有26%嘅病例會朝早屙血紅蛋白尿，但係間發性晚間血紅蛋白尿病個名就係噉樣得嚟嘅。呢個病同再生性貧血好有挐褦，有咗再生性貧血可能會有埋間發性晚間血紅蛋白尿病，而間發性晚間血紅蛋白尿病又可能會變成再生性貧血或者骨髓失效。另外，呢種病重有一啲其它症狀，比較常見而且嚴重嘅就有血栓症，不過具體成因就重未徹底了解清楚。

間發性晚間血紅蛋白尿病係目前為止唯一一種後天（相對於遺傳）嘅紅血球細胞膜缺陷（醣磷脂酰肌醇（GPI）錨蛋白缺失導致細胞膜缺少蛋白質保護）。佢有原發性同引發性兩種，引發性間發性晚間血紅蛋白尿病通常由骨髓病變引起，比如再生性貧血。

異體骨髓移植係目前醫好呢種病嘅唯一方法，但死亡率一樣好高。一種叫eculizumab嘅單株抗體可以減少輸血次數同埋提高生活質素。但係呢種藥唔能夠降低死亡同埋血凝固嘅風險，兼且好貴，治療一年要使44萬美金。

症狀

間發性晚間血紅蛋白尿病嘅經典症狀系屙血紅蛋白尿，因為紅血球破壞咗之後會飆啲血紅蛋白同埋血褐蛋白出嚟。因為啲尿響朝早嗰陣係最濃縮嘅，所以顏色亦最明顯。血尿嘅現象通常發生響原發性病例，病人會響患病過程中發現。其餘嘅症狀就同貧血有關，譬如攰、氣促同心律不齊。

少部分嘅病人會有肚痛、吞食困難、吞嘢嘅時候痛同埋陽痿（男性）。呢啲症狀主要發生響紅血球破壞得好快嗰陣，因為紅血球分解產物增加導致平滑肌抽筋。

有四成病人響病情發展過程會出現血凝固，而血栓症係間發性晚間血紅蛋白尿病併發症同埋致死嘅主要原因。血栓可以發生響常見嘅部位譬如大髀靜脈入邊同肺部，亦可以發生響一啲唔尋常嘅部位譬如肝臟動脈（引發Budd-Chiari 症狀）、肝臟門靜脈（引發門靜脈血栓症）、上下腸間膜靜脈（引發腸間膜靜脈血栓症）同埋皮膚靜脈。腦部靜脈血凝固係一種罕見嘅中風，但一有血栓症，呢種病就好常見。

斷症

間發性晚間血紅蛋白尿病嘅驗血結果同血管內溶血性貧血高度一致：低血紅蛋白，高乳酸脫氫酵素，高膽紅素（一種血紅蛋白分解產物）同埋低親紅血球蛋白。如果冇缺鐵性貧血嘅話，同時亦可能出現高網紅血球（骨髓放出來嘅未成熟紅血球，用嚟補充損壞嘅紅血球）。

直接球蛋白抗體試驗呈陰性，因為間發性晚間血紅蛋白尿病唔係由抗體引起嘅。如果間發性晚間血紅蛋白尿病出現響再生性貧血病人身上，敢白血球同血小板嘅數目可能會減少。響呢種情況下，貧血就會由溶血同埋紅血球產生效率低下共同引起。

一直以嚟，將病人嘅紅血球放響低離子強度嘅溶液入便嚟觀察溶血嘅程度，即係蔗糖溶胞測試，係用嚟對呢種病排查嘅一種手段。如果蔗糖溶胞測試係陽性嘅話，就會做咸氏測試用嚟確認。 咸氏測試係將病人嘅紅血球放響中等強度嘅酸液入便，如果結果係陽性（紅血球破碎）就顯示患有間發性晚間血紅蛋白尿病。由於呢個測試嘅敏感度同針對性都比較低，目前已經過咗時。

家陣，用流式細胞法嚟檢測紅血球同白血球表面嘅CD55 同埋CD59 蛋白成咗診斷間發性晚間血紅蛋白尿病嘅黃金準則。基於呢兩種蛋白嘅水平，紅血球分成咗一型、二型同三型PNH細胞。一型嘅CD55 同埋CD59 蛋白水平係正常嘅；二型嘅CD55 同埋CD59 蛋白水平會降低；三型就完全冇嗮CD55 同埋CD59 蛋白。 慢慢FLAER測試將會用得越嚟越多，因為FLAER嘅針對性同準確度比就噉檢測CD55 同埋CD59 蛋白要高。

分類

根據診斷，間發性晚間血紅蛋白尿病分成下便幾類：

• 經典間發性晚間血紅蛋白尿病，即係冇牽涉到骨髓嘅間發性晚間血紅蛋白尿病。
• 骨髓並發間發性晚間血紅蛋白尿病，即係牽涉到骨髓嘅間發性晚間血紅蛋白尿病，比如伴隨有再生性貧血或者骨髓生成障礙症（MDS）。
• 冇病徵間發性晚間血紅蛋白尿病，即係冇任何病徵，但係用流式細胞法查到CD55同埋CD59異常嘅間發性晚間血紅蛋白尿病。

根據紅血球表面嘅醣磷脂酰肌醇（GPI）錨蛋白表達水平，間發性晚間血紅蛋白尿病嘅紅血球分成下便三類：

• I型間發性晚間血紅蛋白尿病紅血球，CD55同CD59有所缺乏，但接近正常。
• II型間發性晚間血紅蛋白尿病紅血球，CD55同CD59部分缺乏，CD55嘅缺乏較為顯著。
• III型間發性晚間血紅蛋白尿病紅血球，完全冇晒CD55、CD59同埋同源限制因子HRF。

具體睇下便個表：

PNH紅血球類型	補體溶胞敏感性	補體攻擊途徑	GPI蛋白嘅表達	牽涉嘅PIG-A突變
I	唔敏感，接近正常	表現為正常	正常到輕微唔夠，CD55同CD59有所缺乏	冇或者單點突變
II	中挺（比正常高10到15倍）	C3黐響細胞度嘅情況增加，C3/C5轉化酵素活躍性增加	CD55同CD59部分缺乏，CD55嘅缺乏較為顯著	錯義突變
III	好高（比正常高25倍或者更多）	C3、C5b67複合體同埋C9黐響細胞度嘅情況增加，C3/C5轉化酵素活躍性增加	完全冇晒CD55、CD59同埋同源限制因子HRF	無義突變、移碼突變或者插入導致基因失活

病理

CD55蛋白/衰變加速因子嘅結構

CD59蛋白嘅結構

所有細胞都有蛋白質附響細胞膜表面，呢啲蛋白通常係作為細胞內外嘅信號傳遞。訊號蛋白響細胞膜表面嘅固定方法各色各樣，不過通常係同細胞表面嘅醣酯黐埋一齊形成醣酯蛋白。間發性晚間血紅蛋白尿病嘅成因就係因為呢啲醣酯蛋白黐唔到響細胞嘅表面。

響間發性晚間血紅蛋白尿病，最常見嘅有缺陷嘅酵素係磷脂酰肌醇聚醣-A（PIG-A），呢種酵素係用嚟整醣磷脂酰肌醇（GPI）錨蛋白必需嘅幾種酵素之中嘅一種。用嚟編碼磷脂酰肌醇聚醣 A嘅基因響X染色體上便，意味著細胞得返一個呢種基因嘅活化藍本，因為基於X染色體去活化，乸嘅另外一個X染色體係唔起作用嘅。 呢個基因發生突變會造成細胞表面冇咗醣磷脂酰肌醇（GPI）錨蛋白，而當突變發生響骨髓嘅造血幹細胞上便，幹細胞製造嘅所有細胞都會有相同缺陷。

有幾種細胞表面嘅醣磷脂酰肌醇（GPI）錨蛋白係用嚟保護細胞免受補體系統攻擊嘅，如果冇咗佢哋，細胞就好容易受到補體蛋白嘅攻擊。雖然紅血球、白血球同埋血小板都會畀補體攻擊，但係紅血球受到攻擊破裂溶解會飆啲血紅蛋白出嚟，造成明顯嘅症狀。補體系統係先天免疫系統嘅一部分，佢有好幾個功能，其中之一係通過細胞膜攻擊複合體攻擊入侵嘅微生物嘅細胞膜，從而消滅佢哋。保護血球細胞膜嘅蛋白質主要有衰變加速因子DAF（CD55）、同源限制因子HRF同埋細胞膜反應性溶胞抑制因子MIRL（CD59）。CD55加快補體C3轉換酵素嘅衰變，而CD59就阻止補體部件C9黐埋去細胞膜果度。

至於吞食困難、陽痿同埋肚痛呢啲症狀係因為啲血紅蛋白喺溶血嗰陣響紅血球入便標晒出嚟，黐埋喺血管入便循環緊嘅一氧化氮分子度，造成一氧化氮濃度下降，而一氧化氮係平滑肌放鬆所必須嘅，所以平滑肌放鬆唔到就會出現前面講嘅幾種症狀喇。呢個理論係有事實支持嘅，比如病人食咗偉哥（一種提高一氧化氮作用嘅壯陽藥）之後，呢啲症狀得到好大改善。有人亦懷疑慢性嘅溶血會導致慢性一氧化氮缺乏，由此引起肺高血壓（肺部供血血管壓力增加），從而提高心臟負擔，最終導致心臟衰竭。

一直以嚟，專家都認為訓覺嗰陣呼吸減弱，啲血度積聚好多二氧化碳，所以晚黑瞓覺會引起血嘅酸度增加，而血嘅酸度增加就加重咗溶血，所以朝早會痾血紅蛋白尿。呢個理論受到一啲研究人員嘅質疑，因為佢哋發現並唔係每一個間發性晚間血紅蛋白尿病嘅病人都會響瞓覺嗰陣加重溶血。所以，瞓覺同呢種病嘅關係係重未研究清楚嘅。

排查

有幾類情況係必需進行間發性晚間血紅蛋白尿病嘅排查嘅。其中包括後生病人響唔常見嘅部位（比如腦靜脈、皮膚靜脈等等）出現血凝塊嘅，或者有溶血跡象嘅（比如乳酸水解酵素LDH升高），又或者紅血球、白血球同埋血小板數目同時降低嘅。至於再生性貧血嘅病人就必需年年排查。

醫法

原則係以症狀處理同控制併發症為主，包括抑制補體活化以糾正溶血性貧血，治療同預防血栓，同埋提升、調節造血功能。 對於貧血，必要時需輸洗滌紅血球，唔可以輸全血，唔係會加重溶血。促進紅血球生成應考慮補充小劑量鐵同葉酸，少數病人對雄性激素治療有反應。少數病人對皮質類固醇治療有反應，亦可用右旋糖酐，佢有抑制病人紅血球嘅溶血作用。對於靜脈血栓，則考慮接受抗凝血治療。當有嚴重併發症骨髓功能衰竭嘅時候，特別係後生病人，最好係考慮異體骨髓移植。

家陣發展出對抗補體C5嘅單株抗體新藥「Eculizumab」（Soliris®），可以抑制C5補體嚟阻止溶血，可有效減輕症狀、減少輸血、降低靜脈血栓發生率、改善生活品質， 不過使用前需接種流行性腦膜炎疫苗，以防補體水平下降增加感染風險。

流行性

間發性晚間血紅蛋白尿病係好稀有嘅，一年響一百萬人當中就得一兩單畸士。如果發現後唔醫就得返十幾二十年命仔。 好多畸士響之前診斷出再生性貧血或者骨髓生成障礙症嘅病人身上發生。間發性晚間血紅蛋白尿病響骨髓生成障礙症嘅基礎上發生啱好解釋咗點解間發性晚間血紅蛋白尿病大多出現白細胞增多，因為骨髓生成障礙症有時會轉變成白細胞增多。兩成半嘅人乸畸士係響大肚嗰陣發現嘅。呢類病人出現血凝塊嘅概率好高（兩成機會），而且好可能母嬰都保唔住（一成機會）。

歷史

首次對間發性晚間血紅蛋白尿病進行描述嘅係德國醫生 保羅 司徒炳（Paul Strübing，1852–1915），佢係響一次講義嗰度提出嘅，並且響1882年發表咗論文。之後，響1911年，Ettore Marchiafava 同 Alessio Nazari 對呢種病作咗詳細描述。響1928年，Marchiafava 進一步補充咗更詳實嘅資料。到咗1931年，Ferdinando Micheli 又繼續補充資料。

荷蘭醫生Enneking響1928年一錘定音，正式將呢種病命名做間發性晚間血紅蛋白尿病，並且成為標準描述。

流行文化

美國電視連續劇《豪斯醫生》響2008年10月21號映嗰集叫《幸運十三》，入便提到一個女人可能患咗間發性晚間血紅蛋白尿病。