多發性骨髓瘤

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多發性骨髓瘤
同義詞漿細胞瘤, 骨髓增生, Kahler病, 骨髓瘤（九成七嘅骨髓瘤係多發性嘅）[1]
一張三維藝術畫，描述嘅係啲骨髓瘤癌細胞係噉樣整啲各種花款嘅單株抗體蛋白出嚟
病徵骨痛、攰
併發症類澱粉沉積症、腎嘅問題、骨折、啲血黐黐𣲷𣲷、感染、貧血[2]
通常發病60歲咁上下
病程長期[2]
類型leukocyte disease[*], myeloid neoplasm[*], immunoproliferative disorder[*], 病
起因未搞清
風險因數肥胖
診斷驗血、驗尿、骨髓活檢、照片
醫糖皮質激素、化療、沙利度胺、幹細胞移植、雙膦酸鹽（英文：Bisphosphonate）、電療，CAR-T療法[2]
預後五年生存率 54% / 生命期望6年（USA）
盛行率488,200（2015患病人數）
死亡數101,100（2015）
分類同拎
醫學專科血液學 同埋 腫瘤學
ICD-9-CM203.0
OMIM254500
DiseasesDB8628
MedlinePlus000583
eMedicine204369
Patient UK（英文：Patient UK）多發性骨髓瘤
Orphanet29073

多發性骨髓瘤（英文：Multiple Myeloma ），又嗌漿細胞瘤，係一種發生嚮漿細胞度嘅癌症，而漿細胞則係一種正常嗰陣專門整免疫抗體出嚟嘅細胞。[3]通常開初嗰陣係冇乜症狀嘅。[4]之不過，隨住呢個病情嘅發展，個病人有可能會出現骨痛、貧血、腎功能衰退或者細菌、病毒、真菌感染等等嘅症狀。[4]佢嘅併發症包括咗類澱粉沉積症。[2]

雖然依家仲未搞清楚呢個病係由乜引起[5]，但係相信係同包括酗酒、肥胖、輻射暴露、家族病史，同埋某一啲嘅化學物質有挐褦[6][7][8]。佢嘅發病機理係因爲啲漿細胞異常，導致佢哋唔正常噉樣整好多嘅抗體蛋白出嚟，因而導致腎功能衰竭同埋啲血漿黐黐𣲷𣲷。漿細胞亦可以直接嚮啲骨髓同埋軟組織入便形成團塊。當啲團塊淨係得一粒嗰時，我哋嗌佢做漿細胞瘤（英文：Plasmacytoma），若有多過一粒我哋就嗌佢多發性骨髓瘤。多發性骨髓瘤嘅斷症可以透過驗血同埋驗尿嚟確認有冇唔正常嘅抗體蛋白，或者骨髓活檢（英文：Bone marrow examination）搵出癌化嘅漿細胞，照片亦都可以用嚟檢查係咪有骨病變。其他常見嘅特徵就包括高血鈣。

而家普遍認為多發性骨髓瘤係就係可以醫，不過多半係冇辦法醫好嘅。呢個病可以透過糖皮質激素、化療、沙利度胺、來那度胺（英文：Lenalidomide）、造血幹細胞移植嚟到緩解症狀。有陣時亦都會用電療同埋雙膦酸鹽（英文：Bisphosphonate）嚟降低骨損傷引起嘅痛楚。

嚮2015年，全世界總共有四十八萬八千個人得緊呢隻病，其中有十萬零一千一百個人因呢隻病死咗。[9][10]而嚮美國，每年每一百萬人入便就有65個人驗出有依隻病，同埋有零點七個柏仙嘅人嚮一世人入便會喺某一個時間點發作。[11] 依隻病一般嚮六十歲左近發病，而嚮發病嘅嗰啲人當中，男人又多過女人。嚮四十歲之前發病係好少見嘅。如果唔去醫嘅話，平均嚟講得翻七個月命。做咗化療嘅話預後會好好多，平均有廿四到卅個月命，有三個柏仙嘅人會挨到十年咁長。近期多咗一啲新嘅醫法就令到個平均壽數超過咗六十到九十個月，通常可以去到四到五年咁上下。現時嘅五年生存率係五成四。

多發性骨髓瘤呢個詞係由希臘文度嚟嘅，「myelo-」嗻骨髓，而「-oma」嗻係瘤噉話。[12]

徵兆同症狀[編輯]

因為好多臟器都會受到骨髓瘤嘅影響，所以啲症狀同埋徵兆亦都五花八門。攰同埋骨痛係最普遍嘅症狀，真係同風濕骨痛冇乜兩樣。下便呢個CRAB準則可以用嚟涵蓋多發性骨髓瘤嘅最普遍嗰啲症狀。[13][14]:651

  • Calcium: 即血鈣高出咗正常上限值2.75 mmol/L (11 mg/dL) 超過咗0.25 mmol/L (>1 mg/dL)咁多
  • Renal insufficiency: 即肌酸代謝產物清除率低過40毫升每分鐘或者血清肌酸代謝產物高過1.77 mol/L (>2 mg/dL)
  • Anemia: 即係血色素比正常值嘅下限仲要低過2g/dL，又或者直接低過10g/dL呢個數。
  • Bone lesions: 即係嚮照片（譬如CT或者PET掃描）嗰陣發現有骨嘅病變。

骨痛[編輯]

呢幅圖展示緊條尾龍骨入便最常見嘅病變部位

有七成嘅多發性骨髓瘤病人會受到骨痛困擾，而骨痛亦都係多發性骨髓瘤最為常見嘅症狀之一。多發性骨髓瘤嘅骨痛通常涉及尾龍骨同埋肋骨，郁嗰陣痛得仲犀利。不停嘅局部骨痛表明嗰度有病變。尾龍骨嘅受累可能會導致呢個脊椎受壓或者係寒背。骨髓瘤引起嘅骨病係由於骨髓基質過度噉樣表達呢個核因子κ B配體（RANKL）所導致嘅。RANKL會激活啲破骨細胞，促進骨嘅吸收（分解）。佢所造成嘅骨病變係破骨性嘅，最好係嚮啲二維放射照片度睇，會呈現打窿噉樣嘅外觀，譬如嚮個頭骨度嘅雨點狀外觀。骨嘅損壞導致啲鈣離子入到啲血度，造成高血鈣同埋其它有挐褦嘅症狀。

貧血[編輯]

多發性骨髓瘤引起嘅呢啲貧血通常係有正常嘅血球形狀、大細同埋血色素水平，但係啲血球嘅數量就唔係好夠，於是乎就出現咗貧血。啲血球數量之所以唔夠係因為嗰啲癌細胞掗住啲骨髓個位，同埋啲細胞介素抑制咗個造血功能，因此啲紅血球出得好慢。[15]

腎功能衰退[編輯]

得咗多發性骨髓瘤嘅病人有可能得埋唔同程度嘅腎功能障礙，甚至係急性或者慢性嘅腎衰竭。[16][17] 多發性骨髓瘤腎衰竭嘅最常見原因係惡性細胞分泌嘅蛋白質。 骨髓瘤細胞產生唔同類型嘅單克隆蛋白，最常見嘅係免疫球蛋白（抗體）游離輕鏈，導致血液入面呢啲蛋白質嘅水平異常高。 根據呢啲蛋白質嘅大小，佢哋可能透過腎臟排泄。 腎臟可能因蛋白質或輕鏈嘅影響而受損。 骨吸收增加導致高鈣血症並導致腎鈣質沉著症，而導致腎衰竭。 澱粉樣變性係因果關係中嘅第三位。 澱粉樣變性患者嘅澱粉樣蛋白水平好高，可以透過腎臟排泄並對腎臟同其他器官造成損害。[18][19]

輕鏈產生無數嘅影響，可以表現為藩可尼綜合症（第二型腎小管性酸中毒）。[20]

感染[編輯]

最常見ロ嘅感染係肺炎同腎盂腎炎。 常見嘅肺炎病原體包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌同肺炎克雷伯菌，而引起腎盂腎炎嘅常見病原體包括大腸桿菌同第啲革蘭陰性菌。[21] 感染發生嘅最大風險期係喺化療開始之後嘅最初幾個月。 感染風險增加係由於免疫缺陷。 雖然多發性骨髓瘤嘅總免疫毬蛋白水平會經常噉升高，但大多數抗體係嚟自克隆漿細胞嘅無效單克隆抗體。 組有記錄嘅低丙種球蛋白血症患者可能受益於替代免疫毬蛋白治療，以降低感染風險。[22]

神經系統疾病[編輯]

一啲症狀（例如虛弱、意識模糊同疲乏）可能係由於貧血或高鈣血症。 頭痛、視力改變同視網膜病變可能係血液高粘滯嘅結果，具體取決於副蛋白嘅特性。 最後，可能發生神經根性疼痛、腸道或膀胱失控（由於脊髓受累導致脊髓壓迫）或腕管綜合征以及其他神經病（由於澱粉樣蛋白浸潤周圍神經)。 喺晚期就診嘅病例中，患者可能導致癱瘓。[23] 當疾病控制得好好嗰陣，目前嘅治療可能會導致神經系統症狀，可能導致周圍神經病變，表現為手、腳同小腿麻痺抑或係疼痛。[24]

口部疾病[編輯]

最初嘅症狀可能包括疼痛、麻木、腫脹、下頜擴張、牙齒活動性同埋射線可透性。[25] 口腔多發性骨髓瘤可能類似喺常見嘅牙齒問題，例如根尖周膿腫或牙周膿腫、牙齦炎、牙周炎或第啲牙齦腫大或腫塊。[26]

病因[編輯]

多發性骨髓瘤嘅病因仍然未知。[27]

危機[編輯]

  • 意義不明嘅單克隆丙種球蛋白病（ MGUS ）會增加發生多發性骨髓瘤嘅風險。 MGUS以每年1%-2%嘅比率轉變為多發性骨髓瘤，幾乎所有多發性骨髓瘤病例之前都出現過MGUS。[28]
  • 陰燃性多發性骨髓瘤會增加患多發性骨髓瘤嘅風險。 被診斷患有呢種癌前疾病嘅個體喺前5年以每年10%嘅比率發展多發性骨髓瘤，喺跟住5年每年發展3%，然後下降到每年1%。[29][30]
  • 肥胖同多發性骨髓瘤有關，體重指數每增加5%，相對風險增加11%。[31]

份研究報告咗骨髓瘤嘅家族遺傳嘅易感性。[32][33] 好多蛋白質嘅過度磷酸化係一種以常染色體顯性方式遺傳嘅趨勢，似乎係呢啲家族嘅共同機制。 呢種傾向喺患有骨髓瘤喺非裔美國人入面常見啲，並可能導致該組骨髓瘤嘅發病率較高。[34]

職業性[編輯]

一項調查職業暴露喺芳香烴溶劑之間關聯嘅研究中，有證據表明呢啲溶劑喺多發性骨髓瘤嘅病因中起咗作用。[35]多發性骨髓瘤嘅發生可能發生喺某啲職業身上。[36]喺消防員、理髮師以及農業同工業等職業入面，發生多發性骨髓瘤嘅風險仲大過其他職業。[37] 某啲職業嘅風險係由於接觸唔同嘅化學品。[38] 反覆噉接觸化學品會增加多發性骨髓瘤嘅風險。[39] 喺消防同農業等職業入面使用殺蟲劑同危險化學品被認為會導致多發性骨髓瘤嘅風險增加。 至於其他職業，例如工業會增加咗患多發性骨髓瘤嘅風險。 工廠裏面啲工人亦暴露喺含有芳香烴溶劑嘅化學品嘅環境之中。[40]

暴露喺芳香烴溶劑、苯、甲苯同二甲苯會增加多發性骨髓瘤嘅風險。[41] 持續時間增加、暴露強度高或反覆暴露同多發性骨髓瘤風險增加咗63%。[42]有化學專家研究咗由暴露到診斷嘅時間，暴露之後嘅診斷至少滯後咗20年。 當發現接觸一種化學品時，通常會接觸另一種所鑑定嘅碳氫化合物溶劑。[43]多發性骨髓瘤影響更多嘅男性、老年人同非裔美國人。 呢啲人群嘅暴露頻率都高過晒女性。

愛潑斯坦-巴爾病毒[編輯]

極少數情況下，愛潑斯坦-巴爾病毒（ 英文係Epstein-Barr Virus, 簡稱「EBV」 ）同多發性骨髓瘤有關，尤其是係喺因HIV/AIDS、器官移植或類風濕性關節炎等慢性炎症性疾病而患有免疫缺陷嘅個體入面。[44] EBV陽性多發性骨髓瘤被世界衛生組織（2016年）歸類為EB病毒相關淋巴組織增生性疾病嘅一種形式，稱為EB病毒相關漿細胞骨髓瘤。 EBV陽性疾病喺漿細胞瘤中更常見，而唔係多發性骨髓瘤形式嘅漿細胞癌。[45] 參與咗EBV+疾病嘅組織通常顯示EBV+細胞病灶，出現快速增殖嘅未成熟或低分化漿細胞。 呢啲細胞表達EBV基因嘅產物，如EBER1同EBER2。[46] 雖然EB病毒有助於大多數EB病毒相關淋巴組織增生性疾病嘅發生或進展，但喺多發性骨髓瘤入面嘅作用尚未清楚。 然而，同EBV陰性漿細胞瘤患者相比，EBV陽性伴局部漿細胞瘤嘅人更有可能進展為多發性骨髓瘤。 表明EBV可能喺漿細胞瘤進展為全身性零發性骨髓瘤入面起作用。[47]

病理學[編輯]

賴特染色嘅漿母細胞。喺漿母細胞型多發性骨髓瘤嘅情況下。

B-淋巴細胞由骨髓開始，然後移動到淋巴結。 隨著B-淋巴嘅進展，佢哋成熟並喺細胞表面顯示唔同嘅蛋白質。 當B-淋巴被激活以分泌抗體時，佢哋被稱為漿細胞。[48]

多發性骨髓瘤喺B淋巴細胞離開稱為生髮中心嘅淋巴結部分後發展落去。 同MM細胞最密切相關嘅正常細胞類型通常被認為係活化嘅記憶B細胞或漿細胞嘅前體，即係漿母細胞。[49]

免疫系統嚴格控制B細胞嘅增殖同抗體嘅分泌。 當染色體同基因受損嗰陣，通常係透過重排，呢種控制就會喪失。 啟動子基因（或易位）經常移動到染色體，喺嗰度啟動子會刺激抗體基因而生產過度。[50]

免疫球蛋白重鏈基因（位於14號染色體上，以及喺q32 ）同癌基因（通常為11q13、4p16.3、6p21、16q23同20q11[51] ）之間嘅染色體易位喺零發性骨髓瘤患者中經常觀察到。 呢種突變導致癌基因失調，被認為係骨髓瘤發病機制入面嘅重要起始事件。 結果係漿細胞克隆嘅增殖同基因組唔穩定，導致進一步嘅突變同易位。 喺所有骨髓瘤病例入面，約50%觀察到14號染色體異常。 喺大約50%嘅病例中都觀察到13號染色體（部分）嘅缺失。[52]

漿細胞產生嘅細胞因子[53]（特別係IL-6）會導致大部分嘅細胞所造成嘅局部性損傷，例如骨質疏鬆症，並產生咗惡性細胞茁壯成長嘅微環境。 除咗之外, 亦都增加咗血管嘅生成（新血管嘅產生)。[54]

產生嘅抗體沉積喺各種器官入面，導致腎衰竭、多發性神經病同埋各種其他骨髓瘤嘅相關症狀。[55]

表觀遺傳學[編輯]

喺一項調查零發性骨髓瘤細胞同正常漿細胞嘅DNA甲基化譜嘅研究入面，觀察到由幹細胞到漿細胞嘅逐漸去甲基化。[56] 喺多發性骨髓瘤入面具有增強子相關染色質標記嘅內含子區域內觀察到嘅CpG甲基化模式同未分化嘅前體同幹細胞相似。 呢啲結果可能代表零發性骨髓瘤入面嘅從頭表觀遺傳重編程，導致獲得同乾性相關嘅甲基化模式。[57][58] 第二啲研究有確定與多梳抑制複合物2 （ PRC2 ）係相關嘅零發性骨髓瘤同特異性嘅基因沉默模式。 PRC2亞基EZH2嘅表達增加咗而已被描述為多發性骨髓瘤嘅共同特徵，導致組蛋白H3賴氨酸27三甲基化嘅積累同分布，亦都隨著疾病嘅嚴重程度而惡化落去。[59]

遺傳性[編輯]

呢種疾病入面常見嘅染色體異常，例如多個奇數染色體t（11;14）同del（13q）嘅三體性，同預後較差無關。 然而，大約25%嘅新診斷疾病患者存在同預後較差相關嘅異常，如t （ 4;14 ）、t （ 14;16 ）同del （ 17p ）。 同預後較差相關嘅其他唔太常見嘅異常包括t （ 14;20 ）同≥4個複製嘅1q。[60]

相關嘅基因突變包括ATM，BRAF，CCND1，DIS3，FAM46C，KRAS，NRAS同TP53。[61]

發展[編輯]

遺傳同表觀遺傳變化逐漸噉發生。 最初嘅改變，通常涉及一個14號嘅染色體易位，建立骨髓漿細胞克隆，導致無症狀疾病MGUS，呢個係一種癌前疾病，其特徵係骨髓入面啲漿細胞數量增加或骨髓瘤蛋白免疫球蛋白循環。 進一步嘅遺傳或表觀遺傳變化產生新嘅骨髓漿細胞克隆，通常係原始克隆嘅後代，導致更嚴重但仍然無症狀嘅癌前病變陰燃性多發性骨髓瘤。 呢種骨髓瘤嘅特徵係骨髓漿細胞數量或循環骨髓瘤蛋白水平高過MGUS入面可見嘅水平。 [62]

隨後嘅遺傳同表觀遺傳變化導致漿細胞新正啲，更具侵略性嘅克隆，導致循環骨髓瘤蛋白水平進一步升高，骨髓漿細胞數量進一步增加，或發展一個或多個特定嘅「CRAB」症狀，呢個係診斷惡性多發性骨髓瘤同埋治療疾病嘅基礎。[63]

小部分多發性骨髓瘤病例入面，進一步嘅遺傳同表觀遺傳變化導致漿細胞克隆嘅發展。克隆由骨髓進入循環係統，侵入遠處組織，從而引起所有漿細胞惡性硬化以及漿細胞白血病。[64] [65][66]因此，漿細胞或其前體嘅基本遺傳因而不穩定性噉進展：

意義不明嘅單克隆丙種球蛋白病→陰燃性多發性骨髓瘤→多發性骨髓瘤→漿細胞白血病

無症狀、意義不明嘅單克隆丙種球蛋白病同陰燃性多發性骨髓瘤偶然係通過喺其他目的進行嘅血清蛋白電泳試驗中檢測到骨髓瘤蛋白嚟診斷嘅。 MGUS係一種相對穩定嘅疾病，困擾住3%嘅50歲人群同5%嘅70歲人群; MGUS以每年0.5-1%嘅比率進展為多發性骨髓瘤; 陰燃性多發性骨髓瘤喺前5年以每年10%嘅速度出現，但隨後喺隨後5年急劇下降到每年3%，此後每年下降到1%。 [67][68]

總體而言，大約2-4%嘅零發性骨髓瘤病例都係最終進展為漿細胞白血病。[69]

診斷[編輯]

血液測試[編輯]

血清蛋白幅電泳圖顯示緊多發性骨髓瘤患者嘅副蛋白（γ區峰值）

確診疾病患者嘅球蛋白水平可能正常。 醫生可能會要求對血液同埋尿液進行蛋白質電泳，顯示存在副蛋白（單克隆蛋白或M蛋白）條帶，伴或不伴其他（正常）免疫球蛋白減少（稱為免疫麻痺）。 一種副蛋白係本斯瓊斯蛋白，佢係一種由游離輕鏈組成嘅尿副蛋白。 副蛋白嘅定量測量對於確定診斷同監測疾病係必要嘅。 副蛋白係由腫瘤克隆產生嘅異常免疫球蛋白。[70]

理論上，多發性骨髓瘤可以產生所有類別嘅免疫球蛋白，但IgG副蛋白最常見，其次係IgA同埋IgM。 IgD同IgE骨髓瘤係非常罕見。 此外，輕鏈同埋/或重鏈（抗體嘅構建塊）可以單獨分泌：κ-或λ-輕鏈或五種重鏈入面嘅任何一種（α-、γ-、δ-、ε-或μ-重鏈）。 冇咗單克隆蛋白證據嘅人可能患上咗「非分泌性」骨髓瘤（唔產生免疫球蛋白）; 約佔有咗所有多發性骨髓瘤患者嘅3%。[71]

其他發現嘅可能性係包括鈣水平升高（當破骨細胞分解骨骼嗰陣，將其釋放到血液裏面），腎功能下降而導致咗血清肌齶水平升高，主要係由於腎臟中副蛋白沉積嘅管型，儘管管型亦可能包含咗完全免疫球蛋白，Tamm-Horsfall蛋白同埋白蛋白。[72]

第啲有用嘅實驗室檢查包括定量測量IgA、IgG同IgM去搵免疫痹，以及提供預後信息嘅β-2微球蛋白。 喺外周血塗片上，紅細胞嘅胭脂形成好常見，儘管唔係特異性嘅。

最近引入嘅一種用喺測量游離輕鏈嘅商業免疫測定法，可能會改善監測疾病進展同對治療嘅反應，特別係喺副蛋白難以通過電泳準確測量嘅情況下（例如喺輕鏈骨髓瘤中，或副蛋白水平非常低嘅情況下)。 初步研究仲表明咗，游離輕鏈嘅測量都可以同其他標誌物結合噉使用，以評估由MGUS進展為多發性骨髓瘤嘅風險。[73]

呢種檢測方法，即係血清游離輕鏈測定，最近畀國際骨髓瘤工作組舉薦用喺漿細胞惡液質嘅篩查、診斷、預後以及監測。[74]

骨髓抽吸物喺顯微鏡下顯示緊多發性骨髓瘤嘅組織學相關性，以及H&E染色體
漿細胞瘤，H&E染色體
顯微照片喺度顯示緊腎活檢嘅骨髓瘤管型腎病：凱琳管型為PAS陽性（深粉紅色/紅色–圖像右側）。 骨髓瘤管型為PAS陰性（淡粉紅色–圖像左側），PAS染色體。
非典型漿細胞浸潤同埋Russell（細胞質）以及Dutcher（核心）體（H&E，50x）
漿細胞瘤，H&E染色體嘅顯微照片

組織病理學[編輯]

通常進行骨髓活檢以估計漿細胞佔據嘅骨髓百分比。 呢個百分比係用喺骨髓瘤嘅診斷標準。 免疫組織化學（使用針對表面蛋白嘅抗體對特定細胞類型進行染色）可以檢測喺細胞質入面表達免疫毬蛋白嘅漿細胞，有時候喺細胞表面; 骨髓瘤細胞通常為CD56、CD38、CD138同埋CD319陽性，CD19、CD20同埋CD45陰性。 流式細胞術通常用嚟確定漿細胞嘅克隆性質，而漿細胞通常淨係表達κ或λ輕鏈。 為咗預後嘅目的，亦可以喺骨髓瘤入面進行細胞遺傳學檢查，包括骨髓瘤特異性熒光原位雜交同埋虛擬核型。[75] [76]

喺多發性骨髓瘤中睇到嘅漿細胞有幾種可能嘅形態。 首先，骨髓瘤可能具有正常漿細胞嘅外觀，即係外周淋巴細胞大細有機會去到相對於兩到三倍嘅大細胞。[77] 由於佢哋喺度積極產生抗體緊，高爾基體通常產生同細胞核相鄰嘅淺色區域，稱為核周暈。[78] 單個細胞核（單個核仁內部具有囊泡核染色質）係偏心嘅，畀豐富嘅細胞質取代。 其他常見形態，但係喺正常漿細胞入面唔常見，包括：

1. 奇異嘅細胞，係多核嘅。

2. 莫特細胞，含有咗多個簇狀細胞質液滴同埋其他內含物（有時同奧爾桿混淆埋一齊，喺骨髓原始細胞好常見）。

3. 火焰細胞，具有火紅色嘅細胞質。[79]

由歷史上睇，CD138已被用嚟分離骨髓瘤細胞以進行診斷。 然而，呢種抗原喺離體時迅速消失。 然而，最近，表面抗原CD319 （ SLAMF7 ）被發現更加穩定，並且可以由延遲甚至冷凍保存嘅樣品入面可靠噉分離惡性漿細胞。[80]

預後因各種危險因素而異。 妙佑醫療國際開發咗一種風險分層模型，稱為妙佑醫療國際骨髓瘤同埋風險適應治療分層（ mSMART ），將啲人分為高風險同標準風險類別。[81] 透過常規細胞遺傳學檢查缺失13號染色體抑或係亞二倍體，分子遺傳學研究t （ 4;14 ），t （ 14;16 ），t （ 14;20 ）或17p-嘅人，或具有高漿細胞標記指數（ 3%或更高）嘅人被認為患上咗高危骨髓瘤。[82]

醫療攝影[編輯]

疑似多發性骨髓瘤患者嘅診斷性檢查包括骨骼檢查、顱骨、中軸骨骼同近端長骨嘅一系列X射線。 骨髓瘤活動有時表現為「溶解性病變」（由於吸收導致正常骨局部消失）或顱骨X線檢查上嘅「穿孔病變」（雨滴頭骨）。 病變都可能係硬化性嘅，被視為放射性密度。 總體而言，骨髓瘤嘅放射密度喺- 30至120霍恩斯菲爾德單位（ HU ）之間。[83]喺檢測溶解性病變方面，磁共振成圖像經過簡單嘅X綫檢查更敏感，並且取代咗骨骼檢查，尤其是係椎體疾病, 並且會進行CT掃描以測量軟組織漿細胞瘤嘅大小。 [84]骨掃描喺骨髓瘤患者嘅病情檢查入面冇任何附加價值（冇新嘅骨形成; 掃描啲骨嘅溶解性病變唔可能好好噉睇到）。

前臂X綫檢查，顯示緊溶解性病變
顱骨X綫檢查顯示緊多發性骨髓瘤所引起嘅零發性清醒
喺上臂嘅多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤引起嘅腰椎病理性骨折
腦部CT顯示緊左側顳骨（圖像右側）嘅溶解性病變同攰及面神經管乳突段嘅顳骨岩骨。 紅色箭頭：代表住病變; 綠色箭頭：代表住正常對側面神經管。 病變同骨髓瘤沉積物都係一致。
患上咗多發性骨髓瘤嘅男性下椎體CT幅掃描圖喺度顯示緊多發性成骨細胞病變：同放射性密度較低嘅溶骨性病變相比，呢啲病變比周圍嘅松質骨更具有放射性密度（喺呢幅圖入面光亮啲嘅部分）。
多發性骨髓瘤病變嘅股骨
相同嘅骨髓瘤病變主要喺前股骨以進行比較
多發性骨髓瘤病變嘅髖骨
之前相同嘅髖骨，淨係有細微嘅病變

診斷性嘅標準[編輯]

喺2003年，IMG[85]商定咗癥狀性骨髓瘤、無癥狀骨髓瘤同埋MGUS嘅診斷標準，隨後喺2009年進行咗更新：[86]

症狀性骨髓瘤（必須滿足晒三個標準）：

1.克隆漿細胞大過骨髓活檢或（任何數量）其他組織活檢（漿細胞瘤）嘅10%

2.血清或尿液入面嘅單克隆蛋白（骨髓瘤蛋白），必須大過3g/dL（非分泌性骨髓瘤病例除外）

3.同漿細胞疾病（相關器官或組織損傷，CRAB）相關嘅終末器官損傷嘅證據：

·高鈣血癥（鈣大過2.75毫摩爾/升，以及大過11毫克/分升）

·骨髓瘤引起嘅腎功能衰竭（腎功能不全）

·貧血（血紅蛋白<10克/分升）

·骨病變（溶血性病變或壓縮性骨折嘅骨質疏松症狀）

注意：冇CRAB特徵嘅人裏面反覆感染不足以診斷骨髓瘤。 缺乏CRAB特徵但係有澱粉樣變性證據嘅人應被視為澱粉樣變性而唔係骨髓瘤。螃蟹樣本異常喺好多疾病入面都很常見, 必須認為呢啲異常係直接噉回歸返相關嘅漿細胞疾病, 並試圖排除貧血、腎衰竭等其他根本嘅原因。

去到2014年，IMWG進一步更新咗佢哋嘅標準，納入咗噁性腫癅嘅生物標誌物。 呢啲生物標誌物係大過60%克隆漿細胞，血清受累/未受累游離輕鏈比值大過或等於100 （受累游離輕鏈嘅濃度必須大過或等於100mg / L ）同MRI≥ 5mm嘅多個局灶性病變。 呢啲生物標誌物同CRAB標準一齊被稱為骨髓瘤定義事件（ MDE ）。 一個人必須有大過10%嘅克隆漿細胞同埋任何MDE先至能被診斷為骨髓瘤。 添加生物標誌物標準，以便喺器官損傷發生之前診斷出患有多發性骨髓瘤高風險嘅零發性骨髓瘤患者，因此骨髓瘤患者有更好嘅預後。[87] [88]

• 無症狀或陰燃性骨髓瘤：

1.血清M蛋白大過30克/升（ 3克/分升）或

2.克隆漿細胞大過骨髓活檢10%同埋

3.無骨髓瘤相關器官或組織損傷

• 意義不明嘅單克隆丙種球蛋白病（ MGUS）：

1.血清副蛋白細過30 g/L （3 g/dL）同埋

2克隆漿細胞細過骨髓活檢10%同埋

3.無骨髓瘤相關器官、組織損傷抑或係相關B細胞淋巴組織增生性疾病

相關疾病包括咗孤立性漿細胞瘤（漿細胞嘅單個腫瘤，並通過放射治療）、漿細胞惡液質（淨係抗體產生症狀，例如AL澱粉樣變性）同周圍神經病變、器官腫大、內分泌病、單克隆漿細胞病同埋皮膚改變。

分期[編輯]

喺多發性骨髓瘤入面，分期有助於預後，但唔能夠指導治療決策。 Durie-Salmon分期系統喺歷史上被使用，並被國際骨髓瘤工作組於2005年發佈嘅國際分期系統（ ISS ）所取代。[89] 修訂咗之後嘅ISS （ R-ISS ）喺2015年發佈，納入咗細胞遺傳學同埋乳酸脫氫酶（ LDH ）。[90][91]

• 第一期：β2微球蛋白（β2M）<3.5 mg/L，白蛋白≥3.5 g/dL，細胞遺傳學處於正常，LDH並冇升高過。

• 第二期：未歸入去第一階段或第三階段。

• 第三期：β2M≥ 5.5 mg/L同埋LDH升高或高危細胞遺傳學, 包括咗t（4，14）、t（14，16)抑或係del（17p）。

治療[編輯]

有症狀嘅骨髓瘤需要治療。 如果冇症狀，但存在骨髓瘤同診斷性骨髓嘅典型副蛋白，並冇終末器官損傷，而治療通常推遲或僅限於臨床試驗。[92] 多發性骨髓瘤嘅治療重點係減少克隆漿細胞群，從而減輕疾病症狀。

化療[編輯]

初始[編輯]

65歲以下人群嘅首選治療方法係大劑量化療（通常使用基於硼幫佐米嘅方案）同胺-地塞米松，[93]然後進行幹細胞移植。 喺2016年嘅一項研究得出結論，幹細胞移植係零發性骨髓瘤嘅首選治療方法。 有兩種類型嘅幹細胞移植可以治療多發性骨髓瘤。[94] 喺自體造血幹細胞移植（ ASCT ）中，患者自身嘅幹細胞係由患者自己嘅血液入面收集嘅。 患者接受高劑量化療，然後把患者嘅幹細胞移植回患者體內。 呢個過程唔係治癒性嘅，但確實可以延長總生存期同埋完全緩解。 喺同種異體幹細胞移植中，供應健康嘅幹細胞被移植到受影響嘅人體內。 同種異體幹細胞移植具有治癒嘅潛力，但用喺極少數人（喺突發情況下發作緊，唔作為初始治療嘅一部分）[95]。 此外，5-10%嘅治療相關死亡率與同種異體幹細胞移植有關。

65歲以上嘅人同患有嚴重併發疾病嘅人通常難以耐受幹細胞移植。 對於呢啲患者，標準護理係使用馬法蘭同潑尼松進行化療。 最近針對人群嘅研究表明，新嘅化療方案（例如硼替佐米）可改善結局。 硼替佐米、美法侖同潑尼松龍治療30個月時估計總生存率為83%，來那度胺加低劑量地塞米松喺2年嗰陣嘅生存率為82%，美法侖、潑尼松同來那度胺喺2年嗰陣嘅生存率為90%。 截至2008年，仲未進行比較呢啲方案嘅頭對頭研究。

保養[編輯]

大多數人，包括接受咗ASCT治療嘅人，喺初始治療後復發。 使用長期低毒性藥物嘅維持治療通常用喺預防性嘅復發。[96] 2017年嘅一項薈萃分析顯示咗標準風險人群入面，使用來那度胺嚟進行ASCT維持治療可改善無進展生存期同埋總生存期。 2012年嘅一項臨床試驗顯示，中高風險疾病患者受益於基於硼幫佐米嘅維持方案。[97]

復發[編輯]

復發嘅原因包括疾病演變，無論係透過治療或新發突變施加嘅選擇壓力，都係喺初始活檢入面疾病嘅表現未夠充分。[98] 診斷之後, 前18個月內復發被認為係功能性高危零發性骨髓瘤。 根據患者嘅病情、既徃使用嘅治療方式以及緩解持續時間，復發性疾病嘅選擇包括使用原藥再治療、使用其他藥物（如美法侖、環磷酰胺、沙利度胺或地塞米松，單獨或聯合使用）同埋第二次ASCT。[99]

喺疾病過程嘅後期，佢對以前有效嘅治療變得難醫咗啲（耐藥）。 呢個階段被稱為復發抑或係難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。 通常用喺治療RRMM嘅治療方式包括地塞米松、蛋白酶體抑制劑（例如硼替佐米同埋卡非佐米）、免疫調節性亞胺藥物（例如沙利度胺、來那度胺同埋泊馬度胺）以及第啲單克隆抗體（例如抗CD38同埋CD319）。[100]

多發性骨髓瘤嘅腎衰竭可以係急性（可逆）定係慢性（不可逆）。 急性腎衰竭通常喺鈣同埋副蛋白水平入面獲得咗控制後並消退緊。 慢性腎衰竭嘅治療取決於腎衰竭嘅類型，可能涉及咗透析。[101]

幾種新啲嘅選擇被批准用喺晚期疾病嘅護理：

  • 貝蘭他馬福多丁：一種抗B細胞成熟抗原（ BCMA ）嘅單克隆抗體，都稱為CD269，適用於治療入面嘅既往接受過至少四種治療（包括咗專門抵抗CD38嘅單克隆抗體、蛋白酶体抑制劑同埋免疫調節劑）嘅復發或難治性多發性骨髓瘤成年患者。[102][103]
  • 卡非佐米：一種蛋白酶體嘅抑制劑，並會用嚟預測吓：

•作為接受過一種或多線治療患者嘅單藥

•同地塞米松或來那度胺同埋地塞米松聯合噉使用喺接受一至三線治療嘅患者 [104]

  • 達雷妥尤單抗：一種抗CD38嘅單克隆抗體，適用於既往接受過至少三線治療（包括蛋白酶體抑制劑同埋免疫調節劑）或對蛋白酶体抑制劑同埋免疫調節劑雙重難治啲嘅患者。[105]
  • 依洛珠單抗：一種針對SLAMF7 （都稱為CD319 ）嘅免疫刺激性人源化單克隆抗體，同來那度胺同埋地塞米松聯合噉用於既徃接受過一到三種治療嘅患者[106]

預後[編輯]

總體而言, 美國嘅5年生存率約為54%。[107]喺接受緊高劑量嘅ASCT治療後，2003年嘅中位生存期估計約為4.5年，而「標準」治療嘅中位生存期約為3.5年。[108]

國際分期系統可以幫助預測生存率, 1期疾病嘅中位生存期（喺2005年）為62個月, 2期疾病為45個月, 3期疾病為29個月。[109] 診斷時嘅中位年齡為69歲。[110]

遺傳測試[編輯]

SNP陣列核型分析可以檢測具有預後意義嘅拷貝數改變，靶向FISH組合可能會遺漏呢啲改變。[111]

下表概述咗多發性骨髓瘤中各種遺傳發現嘅預期影響，染色體易位指定為「T」，然後係其他標準命名法：[112]

遺傳異常 基因 骨髓瘤入面嘅發病率 預後影響
缺失/孤立咗嘅個體13 RB1, DIS3 45-50% 對預後嘅影響仲未清楚
三體性 40-50% 中位整體嘅生存期：7-10年
提取1Q21, 作為一個異常嘅補充 CKS1B, ANP32E 35–40% 中位整體嘅生存期：5年
t(11;14)(q13;q32) IgH同埋CCND1 15–20% 中位整體嘅生存期：7-10年
三體性加入咗任何一種IgH嘅易位 15% 可中和高風險嘅IgH同del 17p易位
亞二倍體 13-20% 預後不良, 高風險嘅進行
t(4;14)(p16;q32) IgH同埋FGFR3/MMSET 10–15% 中位整體嘅生存期：5年
刪除17p, 作為一個異常嘅補充 TP53 10% 中位整體嘅生存期：5年
t(14;16) IgH同埋C-MAF 2–5% 中位整體嘅生存期：5年
t(6;14)(p21;q32) IgH同埋CCND3 2% 中位整體嘅生存期：7-10年
t(14;20)(q32;q12) MAFB 1% 中位整體嘅生存期：5年

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